La popolazione dei Salassi (che occupava anche le terre canavesane) compare con questo nome nel II sec. a. C. ed è attestata da fonti antiche (Catone e Polibio); si tratta di un gruppo di substrato ligure, dal carattere forte e attaccato alla propria autonomia, con connotazioni celtiche assunte attraverso contatti e migrazioni. Toponimi come Galm, Penne, Krennu (Crenna) e Lion testimoniano la presenza di questa antica popolazione.
L'economia era basata sull'attività agricola, su quella estrattiva e sul commercio: come testimoniato da Strabone e dalle tracce archeologiche. Issime a quel tempo avrebbe portato il nome Eis-Menck.
Quando l'attenzione di Roma si rivolse a queste terre, importante passaggio attraverso le Alpi, il carattere fiero dei Salassi permise loro di resistere e di rendere difficile la conquista. Questa avvenne nel 25 a. C. al comando di Terenzio Varrone Murena.
I Romani sarebbero penetrati fino alla Valle del Lys e fino ad Issime: la tradizione vuole che avesse nome Axima. In quest'epoca la Valle assume in pieno la caratteristica, che in realtà aveva sempre avuto, di zona di confine e di facile passaggio dal Vallese all'Alto Novarese, alla Valle d'Aosta al Biellese e al Canavese.
Alla conquista romana seguì un periodo di stabilità. A partire dal 1000 e fino al 1200 la migrazione della popolazione walser, che dal Vallese scese attraverso i valichi alpini fino ai piedi del Monte Rosa, si spinse nella Valle del Lys creando insediamenti ad Issime e nei Valloni di San Grato e di Bourines. Dopo lo stanziamento in questi luoghi, gli issimesi non ebbero più contatto con la madre patria: questo è confermato dalla lingua issimese.
Dall'inizio del XIII secolo dominava su quasi tutta la Valle del Lys la famiglia dei Vallaise; la zona era ambita anche dai Signori di Challant, con particolare attenzione per Issime, essendo il migliore collegamento con la loro Valle.
La convivenza fra le due famiglie non fu senza dissidi. Dopo numerosi scontri e lunghe trattative la conca di Gressoney venne divisa fra i Vallaise e i Signori di Challant: a questi ultimi andarono i territori di Gressoney St-Jean e di Gressoney La-Trinité.
Il nome della famiglia Vallaise deriva da Vallis Helesii, da cui è derivato il motto Festina lente, dal francese Va à l'aise.

Lo stemma è a 3 fasce d'argento in campo rosso, la superiore caricata di una croce patente accostata da 2 stelle.
Era una delle famiglie più importanti: nell'Assemblea Generale dei Tre Stati avevano posto solo dopo i Signori di Challant e di Quart; dopo l'estinzione di questi ultimi nel 1378, i Signori di Vallaise divennero la seconda famiglia aristocratica del territorio.
Della dominazione dei signori di Valleise, e della loro giurisdizione sulla valle, Issime conserva ancora una testimonianza estremamente interessante; si tratta del banco a tre stalli oggi conservato nella chiesa parrocchiale, rimasto per anni all'aperto, addossato al vecchio municipio. Presente in origine nella casa dei notai Christillin dove serviva come seggio al Giudice della Vallesa e ai suoi consiglieri, è formato da tre stalli in legno di noce, di fattura settecentesca e reca su quello centrale lo scudo dei Vallaise sostenuto da due cervi. La presenza del Collare dell'Annunziata assieme alla chiave e alla spada ricorda il diritto dei Vallaise di amministrare la giustizia in valle.
Issime era sottoposto ad uno statuto locale, con numerosi privilegi, franchigie e immunità. Le prime franchigie furono concesse dai Vallaise nel 1227; lo statuto fu dato nel 1320, riconfermato più volte nel corso del XIV secolo, e ampliato nel 1444. Contiene disposizioni amministrative sui diritti fiscali e giudiziari, inserite dai Signori, e sulle libertà della popolazione: gli abitanti del paese, ma anche del resto della Valle, erano esonerati dalle imposte, tranne per un esborso saltuario di danaro; a questo si aggiungeva la possibilità di libero spostamento nei territori dei Vallaise; i figli, maschi e femmine, potevano ereditare sia da parte di padre sia da parte di madre; le femmine, una volta sposate, non potevano più pretendere niente dell'eredità; gli uomini servivano nelle truppe e se venivano inviati fuori dal territorio le spese di trasferimento erano sostenute dai Signori.
Infine qui erano definite le ammende per le infrazioni e venivano regolate le vendite e gli acquisti.
Issime è stato l'importante capoluogo e sede del tribunale, con la residenza del giudice avvocato e del notaio; conservò questa posizione privilegiata anche nel momento in cui i Savoia spostarono il tribunale a Donnas.

Il territorio di Issime è storicamente diviso in tre zone: la Plaine o Issime Saint Jacques (l'attuale nucleo abitato e il Vallone di Tourrison), la Montagne (i Valloni di San Grato e di Bourines), e il Tiers dessus o Issime Saint Michel (l'attuale comune di Gaby).
Era quindi necessario che ogni gruppo fosse rappresentato, data la notevole diversità, da amministrazioni differenti: ognuno dei tre gruppi eleggeva un sindaco (in carica per un anno, scelto tra le famiglie più importanti) e tre o quattro consiglieri (in carica per quattro anni). L'elezione dei sindaci fu sanzionata con gli statuti nel 1752: essi erano eletti il 28 dicembre e i consiglieri erano scelti tra i capifamiglia presenti. La convocazione del popolo avveniva con il suono della campana principale, alternata ogni quarto d'ora dalla campana minore. Dopo l'elezione avveniva, presso il Tribunale davanti al giudice, il giuramento, che veniva fatto in ginocchio a capo scoperto, con la mano destra sulle Sacre Scritture.
Per la discussione dei problemi comuni i sindaci e i consiglieri delle tre zone si riunivano periodicamente nel capoluogo, di domenica dopo la Messa Grande, al suono della campana. Il 15 dicembre 1762 il re Carlo Emanuele III estese leggi e istituzioni del regno di Sardegna anche al ducato di Aosta: in tale occasione venne abolita l'usanza dell'elezione dei tre sindaci. Il 30 gennaio 1763 i capifamiglia si radunarono nel tribunale per eleggere il consiglio comunale: si scelsero sette consiglieri fra le famiglie più influenti; si decise che tra essi il più anziano avrebbe avuto la carica di sindaco per un anno, allo scadere del quale l'avrebbe lasciata al consigliere che lo seguiva per anzianità.
L'istituzione del sindaco unico portò notevoli problemi sia pratici che di malcontento e dissidi fra i tre gruppi: venne dunque chiesto di tornare alla vecchia amministrazione, ma le autorità sabaude non lo permisero.

Il primo documento in cui sia nominato Issime è del 1184: si tratta dell'elenco delle chiese sottoposte alla Collegiata di Sant'Orso ad Aosta, senza ulteriori specificazioni; nel 1228 la chiesa di Issime compare nuovamente come parrocchia, con diritto di incassare le decime.
Un documento dell'11 luglio 1211 reca notizie della investitura, da parte dell'imperatore Federico II, di Jacobus de Valexia, di Arducio senior e di Arducio junior de Valexia delle terre sulla riva sinistra del Lys (da Pont Saint-Martin, a Guillemore), di Issime e di Gressoney ed alcune terre del Canavese. Compaiono quindi per la prima volta nominati dei componenti della famiglia dei Vallaise. L'investitura sarebbe stata confermata da Enrico VII, a Novara, il 23 dicembre 1309. Questi due documenti sono contenuti in uno scritto del 1442, insieme a un terzo documento del 1418: in realtà sono un falso che la famiglia dei Vallaise approntò per legittimare l'acquisizione di terre del Canavese ed evitare contestazioni, ma è probabile che il contenuto sia veritiero, almeno a riguardo dei feudi della Valle d'Aosta. Dovrebbe essere sicura l'appartenenza ai Vallaise già nel 1211 dei territori di Issime e di Gressoney, infatti non sono territori oggetto di contestazione, come quelli del Canavese.
L'ultimo avvenimento di una certa rilevanza per la vita del paese è la divisione da Gaby: con Legge Regionale n.1 del 31/3/1952 la frazione di Gaby viene costituita in comune autonomo. In questa occasione Mons. Stévenin scrisse: "[...] il nostro Consiglio si è dimostrato, in ciò, coerente con sé stesso, con i suoi principi di decentralizzazione e di rispetto dei gruppi etnici e linguistici. In effetti, la storia aveva unito due popolazioni di origine e di lingua differente: quella di Gaby di origine gallo-latina, con un patois valdostano, e quella di Issime, di origine germanica, con un dialetto tedesco".